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今天（7月30日），由博濟醫(yī)藥提供全程CRO服務的重組人紅細胞生成素（Fc）融合蛋白注射液I期臨床研究（簡稱“rhEPO-Fc項目”）順利完成，標志著rhEPO-Fc項目整體工作穩(wěn)步快速推進。 rhEPO-Fc項目是由大灣生物控股有限公司（簡稱大灣生物）旗下子公司廣州太力生物醫(yī)藥科技有限公司自主研發(fā)的創(chuàng)新型1類治療用生物制品，其I期臨床研究在廣東省人民醫(yī)院開展，由博濟醫(yī)藥提供全程CRO服務。 rhEPO-Fc項目I期臨床試驗結(jié)果積極。根據(jù)所得研究數(shù)據(jù)，后續(xù)臨床試驗可根據(jù)現(xiàn)有結(jié)果開發(fā)延長給藥間隔之后的安全性和療效，與目前國內(nèi)2-3次/周使用的EPO相比，本品后續(xù)給藥方案有望調(diào)整至2周一次或更長的間隔時間。在安全性方面，本項目研究過程中未發(fā)生與藥物有關(guān)的嚴重不良事件及免疫原性問題。研究者及相關(guān)專家一致認為，本品安全性、耐受性良好、半衰期顯著延長，可以順利進行后續(xù)的臨床研究。 大灣生物CEO及聯(lián)合創(chuàng)始人陳亮博士表示：“我們很高興能夠看到rhEPO-Fc項目取得階段性的進展，這也是長效EPO藥物面世的重要步驟，本次合作深刻感受到了廣東省人民醫(yī)院和博濟醫(yī)藥的專業(yè)性和執(zhí)行力。長效EPO臨床項目順利開展，將為中國腎病患者帶來福祉！” 博濟醫(yī)藥相關(guān)負責人表示，rhEPO-Fc項目I期臨床研究的順利完成是大灣生物、廣東省人民醫(yī)院、博濟醫(yī)藥等多方共同努力的卓越成果。在后續(xù)研究中，博濟醫(yī)藥將與各方繼續(xù)保持積極配合和緊密對接，助力rhEPO-Fc項目取得更大進展，造福人類生命健康。關(guān)于大灣生物： 大灣生物總部位于香港，是一家致力于將人工智能前沿技術(shù)應用于藥物開發(fā)平臺的高新技術(shù)企業(yè)，解決了藥物開發(fā)成功率低、周期長、成本高等諸多痛點。公司擁有3100平方米的研發(fā)實驗樓，成功將多個生物藥推入BLA階段，其中包括多個國家I類新藥。公司自成立以來，在開發(fā)多個國家新藥過程中，積累了大量實驗數(shù)據(jù)，創(chuàng)建了智能化集成數(shù)據(jù)庫，通過深度學習，將打造新一代人工智能化藥物研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)。關(guān)于博濟醫(yī)藥 臨床研究服務： 博濟醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟醫(yī)藥服務的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。在有豐富的臨床試驗服務經(jīng)驗，服務項目涵蓋臨床研究各個領域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。 博濟醫(yī)藥在全國設有40多個臨床監(jiān)查網(wǎng)點，與全國近600個臨床試驗機構(gòu)展開合作，并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時性、管理臨床試驗過程的規(guī)范性。

本期《袁來如此》為系列文章《大分子生物分析概論》的第十三篇，旨在根據(jù)已發(fā)表的文獻資料，對評估藥物臨床前PK/PD時，開發(fā)和選擇LBA方法的策略作初步介紹。 由于內(nèi)容篇幅較長，本文將采取上下篇形式進行推送，敬請垂注！《袁來如此》專欄系廣州博濟醫(yī)藥微信公眾號打造的科普學術(shù)專欄，內(nèi)容均為博濟醫(yī)藥子公司深圳博瑞副總經(jīng)理袁智博士原創(chuàng)。1.導論 藥物發(fā)現(xiàn)是一個快速的transformative的過程，其包括靶標識別、靶標驗證、先導藥物的識別和優(yōu)化。隨著項目推進經(jīng)過這些階段，對生物分析的需求也在相應地改變。開發(fā)合適的生物分析方法可以提供藥代動力學和藥效動力學（PK/PD）的寶貴數(shù)據(jù)，以支持在新藥研發(fā)項目不同階段中關(guān)鍵的藥效和安全性研究，從而為項目的進展奠定堅實的基礎。在新藥早期的發(fā)現(xiàn)階段，會同時考慮不同藥物模式（drug modalities）的多個分子。一般有多種模式可供選擇，取決于靶標及其位置，例如，傳統(tǒng)的小分子、多肽、單克隆抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物、納米抗體、融合蛋白藥物、雙特異性生物藥和寡核苷酸。在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)中，藥物的快速發(fā)現(xiàn)以及快速開發(fā)正推動著生物分析領域的發(fā)展和演進。這種演進的主要內(nèi)容是，縮短分析運行時間，實施multiplex分析，提高靈敏度，降低樣品體積的消耗，實現(xiàn)分析測試的自動化。 本文關(guān)注的重點是臨床前蛋白藥物生物分析方法的開發(fā)策略，即LBA分析平臺的選擇和方法開發(fā)中的關(guān)鍵注意事項。本系列之前的文章，基本是關(guān)注用于臨床樣本分析的LBA方法。為了簡單起見，在此文中僅評估用于檢測蛋白藥物的sandwich format的LBA，而蛋白藥物在大多數(shù)情況下，意味著單克隆抗體。雖然相關(guān)技術(shù)有多方面的進步，本文將重點關(guān)注已經(jīng)商業(yè)化和在生物分析行業(yè)十分流行的技術(shù)。文末的參考可以引導讀者非常詳細地了解相關(guān)內(nèi)容。 目前最流行的3種技術(shù)是ELISA、電化學發(fā)光（ECL、MSD、NJ、USA）和Gyrolab®（Gyros Protein Technologies、Uppsala、Sweden）。 同時，本文會簡要地涵蓋以下幾項不經(jīng)常使用但具有超高靈敏度的技術(shù)：如基于Single Molecule Array平臺（單分子陣列，Simoa™），單分子計數(shù)[SMC™]的Erenna® 平臺（Singulex Inc、CA、USA），免疫聚合酶鏈反應平臺（immuno-polymerase chain reaction、immuno-PCR、 Imperacer®、Chimera Biotec GmbH、Dortmund、Germany）。另外，還會簡要介紹multiplexing的Luminex平臺（Luminex xMAPR、Luminex Corporation、TX、USA）。在藥物發(fā)現(xiàn)階段，分析方法開發(fā)是生物分析的主要內(nèi)容之一，同時，應當特別考慮評估耐受性（tolerance）和分子完整性（molecular integrity）。2.臨床前LBA方法的關(guān)鍵參數(shù) 用于藥物發(fā)現(xiàn)階段的生物分析方法有5個重要參數(shù)：樣品體積要求，定量的動態(tài)范圍，測試運行時間，靈敏度和自動化程度。本文將簡要地評估這些參數(shù)，并介紹這些參數(shù)在選擇檢測平臺時發(fā)揮的重要作用。 1) 樣本體積消耗 從小鼠身上單次采集的血清或血漿樣本的體積約為50ml。隨著在動物研究中嘗試實施3R（替換replacement，減少reduction 和細化refinement ），生物分析業(yè)界正在探索多種微體積采樣方法，而這將進一步大幅度地減少樣本體積。另外，在分析小鼠腦脊液等基質(zhì)的樣本時，只有2-5ml的體積可用?？紤]到有可能意外損失樣本，故從動物獲得的樣本體積應足以分析樣本至少兩次。因此，應當首選能夠使用低樣本體積的分析技術(shù)和平臺。 2) 定量動態(tài)范圍 能夠在寬廣的動態(tài)范圍內(nèi)，至少包含3-4個數(shù)量級，進行定量分析是極其有益的。對于PK分析，這允許較高的最小稀釋要求（minimum required dilution，MRD），以盡量減少樣本基質(zhì)效應，同時為低劑量給藥的樣本提供所需的定量靈敏度。同樣，對于PD，它允許在更寬廣的范圍內(nèi)測試平行性（parallelism），從而允許對含有高濃度生物標志物的樣品進行大幅度的稀釋。對于生物標志物測量，稀釋還有助于最大限度地減少樣本和基于緩沖液的標準曲線（替代基質(zhì)）之間的基質(zhì)差異，從而更精確地生成定量數(shù)據(jù)。 3) 分析運行時間 分析運行時間是實施PK/PD樣本分析所需時間，假定使用之前已為該應用開發(fā)分析方法，這也意味著假定試劑已標記，緩沖液已制備，并且相關(guān)儀器也已準備就緒。在non-GLP臨床前生物分析實驗室中，時間是至關(guān)重要的；在大多數(shù)情況下，最終目標是提供可靠，且可以重現(xiàn)的數(shù)據(jù)，同時保持較短的分析運行時間。這就提高了實驗室的效率，并允許該部門同時支持多個項目。分析96樣本微孔板的運行時間可以在1-5小時的范圍之間，具體取決于采用的分析技術(shù)（對于某些分析技術(shù)，有額外的隔夜捕獲步驟overnight capture step）。 4) 靈敏度 大多數(shù)傳統(tǒng)的單克隆抗體的PK定量LLOQ在幾個ng/ml范圍。一些高效力藥物分子（需要低劑量）和低豐度（或下調(diào)了的）的生物標志物可能需要更高的靈敏度。應當依據(jù)個案的情況為這些應用選擇相應的分析平臺。此外，高靈敏度的分析方法是高度依賴所使用的試劑，因此獲得高特異性和高親和力的試劑可以大大提高定量的靈敏度。提升分析靈敏度也同時降低了對樣本體積的要求，見1）。 5) 自動化 自動化平臺可縮短分析人員操作的時間，提高生物分析部門的效率。在臨床前藥物開發(fā)的環(huán)境中，分析平臺的完全自動化，在需要開發(fā)分析方法且進行常規(guī)樣本分析的情況下是非常有益的。同時，對于方法開發(fā)，優(yōu)化和因基質(zhì)或物種變化而進行的方法認證，需要能夠修改自動化平臺上的檢測方法的靈活性。 除了分析測試自動化之外，還可以自動化地制備標準品（standards）和質(zhì)量控制樣品（QCs），從而節(jié)省時間，降低珍貴參照（比）物料（reference material）的使用和成本，并減少手動移液產(chǎn)生的誤差。一些分析測試平臺，如Gyrolab，允許檢測的全自動化，而Hamilton和HPD300這樣的平臺，則可以允許自動化移液體，或制備標準品和QCs。超高靈敏度的Simoa™平臺也支持自動化地樣本檢測。3.臨床前LBA免疫測試平臺 目前，有多種LBA測試平臺在新藥開發(fā)中得到應用。表1列出了若干LBA測試平臺及其比較。本文將進一步介紹其中幾種在生物分析行業(yè)中應用比較廣泛的平臺。由于為臨床前研究開發(fā)分析方法所選擇的LBA平臺，很可能會繼續(xù)在臨床研究中繼續(xù)使用，因此，選擇合適的測試平臺，將會是影響深遠的一個重大決定。表1. 若干LBA測試平臺相關(guān)特征的比較備注：上表中的方法未全部在文中詳細介紹。 近年來，一系列immunoassay的新技術(shù)，特別是基于微（磁）珠（beads，magnetic，etc.）的技術(shù)，從測試格式的物理學/物理化學層次，待測物的捕獲，檢測信號的收集/放大，數(shù)據(jù)處理等方面，實現(xiàn)了顯著改善，并取得了相當?shù)纳虡I(yè)性成功，雖然這些新方法在化學和生物學層次，仍然是基于抗體-抗原的結(jié)合作用以及基本的夾心式immunoassay。本文選擇若干得到廣泛商業(yè)應用的測試平臺，及其在臨床前生物分析方法開發(fā)的應用作初步介紹，希望起到拋磚引玉的目的，引發(fā)更多關(guān)于新的分析測試技術(shù)的開發(fā)和應用的相關(guān)討論、交流和研究。ELISA平臺 ELISA是生物制藥行業(yè)內(nèi)外使用最廣泛的配體結(jié)合式（LBA）檢測平臺。ELISA的測試格式包括直接式、間接式和夾心式；ELISA經(jīng)常用作與開發(fā)中的新分析平臺進行比較的基礎；在96孔板上，通常對樣本進行復孔（duplicate）測定，手動或半自動運行。通常使用比色法的檢測試劑，但有時也使用其他檢測試劑，如發(fā)光（luminescence）和熒光（fluorescence）。通常，對ELISA方法，需要監(jiān)測試劑，如抗體（antibodies）、配體（ligands）、緩沖液（buffers）以及批次的變化。 幾十年來，傳統(tǒng)的ELISA一直是蛋白質(zhì)定量分析最常用的技術(shù)，因此也是最可靠的技術(shù)之一。即使在今天，大多數(shù)生物標志物的商業(yè)檢測試劑盒都是基于ELISA的。多數(shù)新分析技術(shù)都與作為金標準的ELISA比較。但是，這種分析技術(shù)也有缺點，例如，測試運行時間約長為 4-5 小時，樣品體積消耗大（測定體積為100 ml），靈敏度低與LLOQ在大多數(shù)情況下接近低-中ng/ml，以及狹窄定量動態(tài)范圍（2-3 數(shù)量級）。這項技術(shù)對于某些臨床前生物分析的應用仍然很有吸引力，比如血清單克隆抗體的PK。該平臺還提供了在方法開發(fā)早期階段評估測試方法不同部分的靈活性。表2列出了不同檢測平臺的性能，以一個mAb藥物為例。表2. 與ELISA比色法檢測相比較，一個mAb在若干檢測平臺上LBA方法參數(shù)的比較備注：上表中的方法未全部在文中詳細介紹。電化學發(fā)光(Electrochemiluminescence，MSD)平臺MSD平臺是一種基于微孔板的測試格式，它利用電化學發(fā)光（ECL）信號進行檢測。在這個平臺上，免疫測試格式類似于用于藥物定量和target sample measurements的典型ELISA格式，但預計靈敏度會因使用化學發(fā)光而增加。MSD平臺似乎主要在檢測信號的產(chǎn)生和收集上，相對于ELISA有顯著改善：MSD采用SULFO-TAG（三聯(lián)吡啶釕）是一種發(fā)光底物，其分子量約為1000Da（大約是HRP的1/40），因此空間位阻小，易于標記抗體，且不易妨礙其與待測物或其它抗體的結(jié)合。SULFO-TAG在陽極表面失去電子，發(fā)生氧化，在三丙胺陽離子自由基的催化及三角形脈沖電壓激發(fā)下，可產(chǎn)生高效、穩(wěn)定、連續(xù)的電化學發(fā)光信號，使得檢測信號增強并穩(wěn)定（見圖1）。圖1. MSD的電化學發(fā)光產(chǎn)生的檢測信號 MSD的電化學發(fā)光技術(shù)在生物分析行業(yè)廣受歡迎。它保持了ELISA格式的優(yōu)點，如方法開發(fā)的靈活性，另外在其它領域也非常出色，如較小的樣品體積要求（測定體積為25–30 ml），更高的靈敏度（低-中pg/ml）和寬泛的動態(tài)范圍（4-5個數(shù)量級）。當以均相的測試格式運行時，此平臺可能受到鉤效應（hook effect）的影響。鉤效應起源于不合適的抗體-抗原濃度比例，但是可以減輕甚至消除的。此外，試劑和微孔板容易有批次間的變化，因此，強烈建議在批次之間進行交叉比較。 MSD微孔板的孔底為石墨底，捕獲抗體包被載量可提升10-50倍，檢測范圍比ELISA擴展了10-100倍，定量動態(tài)范圍高達5-6個數(shù)量級，靈敏度可提升10-1000倍（fg/ml-pg/ml級別）。根據(jù)對血清免疫學中的“帶現(xiàn)象”的理解，可推測：包被抗體載量可以根據(jù)檢測靈敏度的需要進行調(diào)整，以避免鉤效應（hook effect）。分析運行時間接近約3-4小時，但考慮到該平臺提供的其它優(yōu)勢，測試時間可被視為一個合理的折中。該平臺允許同時運行多個96孔板，因此在分析數(shù)百個樣品時，測試一個或多個96孔板也只需要基本相同的時間，這一點可能非常有利。此平臺不是自動化的，因為它需要分析人員參與每個步驟。此外，該平臺還提供與實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）的集成和US FDA 21 CFR part 11的合規(guī)性，允許分析方法結(jié)果容易地轉(zhuǎn)移到GLP的環(huán)境中。Gyrolab平臺 Gyrolab是一個非96微孔板的免疫測試平臺，具有液體處理功能（liquid handling capability），使用小體積的樣本和試劑在光盤（CD）上實施免疫測定。該測試格式使用biotinylated捕獲試劑和標記有fluorophore的檢測試劑，在納升體積的使用親和力微珠填料的捕獲柱（nanoliter volume affinity capture column）上進行測試。利用CD的微觀結(jié)構(gòu)確定樣品和試劑的體積，并通過旋轉(zhuǎn)CD將樣本加到捕獲柱上。在每個CD上，有96（在1000nlCD上）-112（在20或200nl CD上）個微觀結(jié)構(gòu)，可產(chǎn)生96-112個數(shù)據(jù)點（1小時/CD運行時間）。在Gyrolab工作站上，樣品處理完全自動化，液體處理臂將樣品和試劑從微孔板轉(zhuǎn)移到CD，并通過激光/檢測器測定每個捕獲柱的熒光信號。基礎的Gyrolab xPlore™ 允許無人值守地一次分析1張CD，而Gyrolab xPand™允許分析多達5張CD（即480-560個數(shù)據(jù)點）。在大多數(shù)情況下，動態(tài)范圍為3-4個數(shù)量級。該平臺的靈敏度可與MSD的ECL平臺（低-中pg/ml）相媲美。 Gyrolab是一個自動化的微流體系統(tǒng)（microfluidic system），且其離心操作能夠高效地處理微量體積，因此大多數(shù)重復(duplicate）分析只需要小于5ml的樣本體積，就可以從同一微孔板重新分析未使用的樣品。該平臺使用包被了捕獲抗體的微珠來捕獲待測物，與下面討論的Luminex和Simoa平臺在捕獲待測物的原理上，即在更大的固相表面積上有更多的捕獲抗體（與ELISA相比），似乎有異曲同工之妙，總體效果是提升了捕獲待測物的效率，提升了靈敏度。Gyrolab的一個出色特點是，可以選擇不同的CD來調(diào)整定量的動態(tài)范圍，以滿足對低或高濃度樣本的分析。該分析技術(shù)平臺對于大分子的常規(guī)臨床前PK/PD分析無疑是非常有效的。此平臺在縮短檢測時間方面非常有效，無需人工移液和參與分析的每一步驟。這使得該平臺對開發(fā)方法和分析樣本都極具吸引力。此外，該平臺還提供實驗室信息管理系統(tǒng)集成和FDA 21 CFR part 11合規(guī)性，能夠?qū)⒎治龇椒ㄝp松地轉(zhuǎn)移到GLP環(huán)境中去。 Gyros的一個可能缺點是，如果以基于微孔板格式開發(fā)了分析方法檢測，則相同的試劑在轉(zhuǎn)移到Gyros時可能會性能欠佳，并且可能需要顯著地優(yōu)化才能獲得最佳性能。這是因為Gyros的孵育時間極短，需要高結(jié)合效率的捕獲試劑，而基于微孔板的檢測則不需要這種試劑，因為較長的孵育時間抵消了該需求。因此，如果使用Gyros，則需要在同一平臺對試劑進行篩選，然后測試其分析性能，并開發(fā)完整的分析方法。BIAcore平臺 基于BIAcore平臺的藥物分析，依賴于待測物與固定在傳感器芯片（sensor chip surface）表面的待測物特異的試劑的相互作用。BIAcore實時監(jiān)測該結(jié)合相互作用，并讀出以相對響應單元（relative response units，RU）為單位的響應，該響應與Surface Plasmon Resonance（SPR）角度的變化相關(guān)，并且由傳感器芯片表面的液體薄膜的折射率變化所決定。折射率的變化與芯片表面結(jié)合的質(zhì)量成正比。這種實時的無標記技術(shù)與典型的免疫測定法有很大的不同，免疫測定法需要多個孵育和洗滌步驟，以及用于信號讀出的標記檢測抗體（labeled detection antibody）。對于臨床前藥物分析，可以將抗藥物特異性抗體固定在芯片表面實施通用化檢測，當樣本流經(jīng)分析隔室（cell）時，該抗體將結(jié)合樣本中所含有的mAb藥物。其它方式，如在芯片上固定待測物，也可用于特定的定量分析。對于此平臺，在驗證期間必須經(jīng)過10個周期的殘留（carry-over）測試，并且還應確定最大信號值（相對于背景值）的信號噪聲比（signal-to-noise ratio），以評估樣本分析期間的方法運行性能。此外，還必須評估在執(zhí)行大批量樣本分析的較長時期內(nèi)的芯片穩(wěn)定性（分析方法是特定于所使用的芯片類型）。由于該平臺通常運行一夜或更長時間，故樣本和試劑的穩(wěn)定性必須比典型的免疫測試方法具有更長的短期穩(wěn)定性（超過24小時），而且在Biacore T200上，樣本的總通量（overall sample throughput）較低。此外，單個分析運行需要包含校準曲線后和運行序列中間隔的QC樣本。通常，這對應于一個微孔板的校準品（calibration standards，Cs）和樣本。 可以對BIAcore實施IQ/OQ/PQ驗證，以滿足符合21 CFR Part 11的要求。使BIAcore儀器達到GLP合規(guī)的狀態(tài)不是一個簡單的過程，需要投入大量時間來處理數(shù)據(jù)傳輸（data transfer）和合適的校準（隨時間推移的）等問題。 該測試平臺更多地用于LBA關(guān)鍵試劑的篩選和表征。LBA關(guān)鍵試劑一般定義為：對待測物（analyte）特異性的LBA分析試劑，如抗體、多肽、蛋白質(zhì)、耦合物（標記），作為試劑的藥物和ADA試劑（陽性和陰性對照品）。多通道（multiplexing）分析技術(shù) Multiplexing測試方法可以節(jié)省時間和寶貴的樣品。但是，存在一個局限：即它們經(jīng)過嚴格優(yōu)化，只能在指定范圍和基質(zhì)中使用。不同的待測物對不同的基質(zhì)和稀釋的反應不同，因此，對于某個待測物，優(yōu)化參數(shù)的偏差可能需要重新優(yōu)化整個multiplexing檢測方法。在臨床前生物分析中，需要探索了解多種藥物、多個藥物變異體、多種藥物的組合和多種生物標志物。因此，檢測的靈活性是非常關(guān)鍵的，對此multiplexing可能幫助意義不是很大。 在樣本體積十分有限的特殊情況下，可以探索multiplexing。允許自主開發(fā)multiplexing方法的平臺包括：Luminex的xMAP技術(shù)，使用獨特的dyed beads，并取決于所使用的儀器（MAGPIX、LUMINEX 200或FLEXMAP 3D），可以分析50-500待測物；Quanterix SR-X，使用6個獨特的磁珠，可以multiplexing多達6個待測物；Quanterix SP-X可以multiplexing到10個待測物，使用其基于平面陣列的空間分離的化學發(fā)光成像技術(shù)。其中，MSD允許從黃金標準的singleplex平臺直接轉(zhuǎn)換到U-PLEX平臺進行檢測；Quanterix的SR-X和SP-X平臺在multiplexing時能夠提供超高靈敏度。Luminex平臺 常用的Luminex®100/200™系統(tǒng)是基于流式細胞學（flow cytometry）原理的靈活程度很高的分析儀。該系統(tǒng)使用很小的樣本體積，在單個微孔板的孔/井中multiplex（同時測定）多達100個待測物。該平臺可以操作許多檢測格式，包括核酸測試方法（nucleic acid assays）、受體-配體測試方法（receptor-ligand assays）、免疫測試方法（immunoassays）和酶測試方法（enzymatic assays），并提供快速且經(jīng)濟高效的生物測試結(jié)果。 該系統(tǒng)是xMAP® 3個核心檢測技術(shù)的組合。第1個是xMAP微球，這是一個熒光染色，微米大小的聚苯乙烯微球系列，既作為標識符，又充當建立測試方法的固體表面。第2個是基于流式細胞學的儀器（flow cytometry-based instrument），Luminex 100/200分析儀集成了關(guān)鍵的xMAP檢測組件，如激光、光學器件、流體技術(shù)和高速數(shù)字信號處理器。第3個組件是xPONENT®軟件，它專門設計為基于方案（protocol-based）的數(shù)據(jù)采集方式，具有強大的數(shù)據(jù)回歸分析的能力。 Luminex利用特定染料的珠子（beads），該珠子包被有特定的抗待測物抗體。添加待測物孵育后，再添加熒光標記的抗體，以檢測和定量待測物。此項技術(shù)使用供應商預先生產(chǎn)的試劑盒，主要用于PD檢測，即生物標志物的定量分析，并且采用多通路檢測（multiplexing）的方式。商業(yè)化的試劑盒數(shù)量巨大，據(jù)稱達1,300余種。一個樣本可以用于測定多個待測物，據(jù)稱最多可達500個，并且可以對每種待測物設置接受標準。不足之處是：不同待測物珠子（analyte beads）有交互干擾（cross-talk）的傾向，而且測試方法對光敏感，因此必須采取特殊的預防措施。超高靈敏的定量分析技術(shù) 對于某些藥物和樣本基質(zhì)，可能需要具有fg/ml-低pg/ml的超高靈敏度的定量分析方法。相關(guān)狀況包括定量低豐度的生物標志物，對強效藥物分子的PK分析和定量極易受到基質(zhì)效應影響的待測物，顯然，大幅度稀釋樣本會提升對測定平臺靈敏度和定量動態(tài)范圍的要求。 目前，允許自主開發(fā)方法的超高靈敏度的定量分析平臺包括來自Quanterix，基于Simoa™的數(shù)字化ELISA，來自Singulex的使用單分子計數(shù)（single molecule counting）的Erenna™，以及來自Chimera Biotec GmbH的基于免疫PCR（immuno-PCR）的Imperacer。 之前已經(jīng)發(fā)表的文章詳細評估了這3種超高靈敏度的分析技術(shù)，以及其它不太流行的分析技術(shù)。這3種技術(shù)都是需要供應商提供檢測方法的分析儀器，但都允許用戶自主開發(fā)檢測方法。當擁有實時定量PCR（qPCR）儀器（thermal cycler fitted with a fluorimeter）時，還可以獨立于供應商提供的試劑或儀器開發(fā)Immuno-PCR方法。在使用這些技術(shù)時，需要特別注意一些非常規(guī)情況，包括Simoa™ 的磁珠偶合，DNA與檢測試劑的偶合，以及無污染地操作immuno-PCR。基于單分子陣列（Simoa™）的數(shù)字化ELISA 來自Quanterix公司的Simoa™數(shù)字化ELISA是一個很有前途的平臺，它可以使蛋白質(zhì)定量達到fg/ml。該技術(shù)采用基于微觀順磁珠（microscopic paramagnetic bead）的免疫測試方法，并結(jié)合獨特的信號檢測和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)。數(shù)字化ELISA分2個階段實施。在捕獲抗原的第1階段，涂有捕獲試劑的微觀磁珠與樣品混合，然后加入生物素標記的檢測抗體（biotinlabeled detection antibody）和鏈球菌素-β-半乳糖酶（streptavidin–b-galactosidase）。然后，這些珠子被加載到光盤上，光盤上裝有一系列體積為飛升（femtoliter）大小的微井陣列。每個微井的直徑為4.5mm，能夠容納直徑為2.7mm的珠子數(shù)目只能為1或者為0。被硅膠墊片密封的微井含有熒光底物，其用于信號生成和放大（圖2）。Simoa™ 技術(shù)在定量分析的第二階段采用了獨特的信號檢測系統(tǒng)。微井（50飛升）中濃度相對較高的發(fā)出熒光的產(chǎn)物（陽性事件）和白光散射（white light scattering）測定的總珠子負載可以由標準的CCD攝像機輕松地檢測到和記錄。通過改進幾個檢測步驟，Simoa™ 實現(xiàn)了超高靈敏度。圖2. 在飛升體積（femtoliter）的井陣列中裝載，密封和成像單個順磁珠 因為在100mL的反應體積中有約200,000個磁珠，而每個磁珠捕獲約80,000個抗體分子，抗體-待測蛋白的比值和平衡允許高效地在給定的示例中，>70%捕獲待測物。由于溶液中有這么多的磁珠，而且可以在溶液中運動，所以捕獲效率進一步提高，因為每個目標蛋白在不到1分鐘時間內(nèi)就會遇到磁珠。這與傳統(tǒng)的LBA方法中，固定在一個表面的捕獲抗體與待測物的緩慢結(jié)合完全相反。另外，優(yōu)化了的biotin-labeled detection antibody與streptavidin–b-galactosidase之間的比值，可減少檢測背景并最大化特定信號的采集。與Simoa™檢測系統(tǒng)相結(jié)合，相關(guān)熒光信號可以通過熒光底物（fluorogenic substrate）的酶消化（enzymatic digestion），而進一步放大。 Simoa™ 檢測系統(tǒng)能夠檢測到單個結(jié)合事件（a single binding event），該事件可以在低濃度下以數(shù)字方式獲得（靈敏度增高，數(shù)字化ELISA），或在高濃度模式下以模擬的方式獲得（擴展了的定量動態(tài)范圍）。熒光用于檢測酶活性，并能夠測定每個磁珠上酶的平均值。與下面描述的Erenna®平臺一樣，結(jié)合數(shù)字式和模擬式的讀數(shù)功能，可以實現(xiàn)非常寬廣的定量動態(tài)范圍。由于最終信號采集是在平面陣列上完成標準成像，因此與使用 Erenna®等流體系統(tǒng)的數(shù)值讀出相比，數(shù)據(jù)采集更快。 盡管Erenna® 和Simoa™ 平臺具有數(shù)字讀出和寬廣的定量動態(tài)范圍等共同點，但Simoa™ 平臺是一個完全自動化的系統(tǒng)，該儀器可以實施樣品稀釋（高達1:10稀釋），混合，洗滌，孵化和數(shù)據(jù)采集步驟。Simoa™ 能夠同時測定多達10種不同的待測物（multiplexing）。這是通過對單個捕獲抗體使用不同的dye linkers來實現(xiàn)的。之后，對陣列進行多個波長的熒光成像，以識別擁有不同dye linkers的亞組，并確定是否存在enzyme reporter標記。與Singulex和Quanterix一樣，有許多試劑盒可供選擇。也可以“定制”開發(fā)，或“自主開發(fā)”分析方法。 憑借較高的靈敏度、multiplexing和自動化功能，該平臺看起來非常理想。Simoa™平臺與LIMS系統(tǒng)兼容，其軟件滿足監(jiān)管級別的生物分析據(jù)FDA 21 CFR part 11的合規(guī)性要求。筆者認為該平臺因其超高靈敏度（可以使用微量樣本體積）和自動化操作，在相當?shù)某潭壬峡梢蕴娲鶪yrolab平臺，用于臨床前PK樣本分析。Singulex Erenna®平臺 Erenna®免疫測試系統(tǒng)利用兩步的過程實現(xiàn)超高靈敏度定量分析（ultrasensitive assays）。最初，使用biotinylated capture試劑和熒光標記檢測試劑，在96孔板中實施基于珠子（beads）的夾心式測試格式。從珠子上洗脫的被捕獲待測物被轉(zhuǎn)移到一個384孔的讀取板（reading plate），然后將該讀取板放置到檢測儀器上。然后樣本一個接一個地通過毛細管進入flow cell，并在其中實施激光誘導的單分子檢測分析。該平臺的優(yōu)勢是寬廣的定量動態(tài)范圍，其通過獨特的軟件曲線擬合算法實現(xiàn)。該算法利用了多次讀數(shù)，提升了靈敏度。 與其它測試平臺相比，檢測時間較長，但一些線下的自動化設備可用于洗滌和轉(zhuǎn)移步驟。該平臺通常用于PD檢測，但也可用于PK定量分析。對供應商生產(chǎn)和供應的試劑盒，其穩(wěn)定性必須由最終用戶評估，因為試劑的穩(wěn)定性通常是未知的。此外，可以購買通用試劑，以開發(fā)內(nèi)部的檢測試劑，而且，基于微孔板的格式也能兼容使用96或384孔板的平臺。供應商建議對校準品（Cs）進行3次復測（triplicate），以便在低濃度下進行精確分析?？梢酝ㄟ^IQ/OQ程序，與內(nèi)部PQ相結(jié)合，驗證Erenna®平臺。如果將Erenna®與LIMS結(jié)合，以實施監(jiān)管級生物分析，則一個選擇是使用讀出的三個信號之一進行濃度分析。但是，動態(tài)范圍和靈敏度可能會受到影響，具體取決于選擇哪個讀出的信號。Immuno-PCR (Polymerase Chain Reaction) Immuno-PCR（Chimera）是一種擴增免疫測試技術(shù)（signal amplification immunoassay）。它涉及DNA標記的檢測抗體的擴增，從而提高靈敏度。與ELISA中使用的抗體-酶偶合物（antibody–enzyme conjugates）不同，IPCR中的關(guān)鍵試劑是抗體-DNA偶合物（antibody–DNA conjugates），其中一個DNA標記（marker）與檢測抗體相偶合。然后，將DNA polymerase加入到反應主混合物之中，就可以放大檢測信號，并通過定量PCR（qPCR）而定量測定DNA-marker的濃度，從而定量分析analyte–antibody immunocomplex。因此，該技術(shù)主要改進了檢測信號的放大方法。但是，如果檢測抗體與血清或血漿中的成分發(fā)生交叉反應，該平臺可能容易受到強大基質(zhì)效應的影響。因此，在方法驗證期間必須評估信噪比，并用于確定樣本分析期間方法的性能。 該平臺的優(yōu)點包括寬廣的定量動態(tài)范圍和提升了的靈敏度，這對PD分析是很有益的。與 Erenna®平臺一樣，檢測試劑高度依賴于供應商，對于大批量樣本分析來說，成本可能很高。如同MSD、Erenna®和其它基于珠子的平臺一樣，應特別注意標記試劑和微孔板批次的變化。由于該平臺依賴于PCR技術(shù)，因此在處理樣本、試劑和移液器槍頭時必須小心謹慎，以避免污染。此外，數(shù)據(jù)分析可能也會較為麻煩（cumbersome）。7. 特別聲明 本文如有疏漏和誤讀相關(guān)指南和數(shù)據(jù)的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經(jīng)發(fā)表學術(shù)期刊, 官方網(wǎng)絡報道等公開渠道, 不涉及任何保密信息。 參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。參 考 文 獻 1. 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Surface plasmon resonance as a tool for ligand-binding assay reagent characterization in bioanalysis of biotherapeutics. Bioanalysis 10(8), 559–576 (2018).8. Spengler M, et al. Highly sensitive ligand-binding assays in pre-clinical and clinical applications: immuno-PCR and other emerging techniques. Analyst 140(18), 6175–6194 (2015).9. Lind K, Kubista M. Development and evaluation of three real-time immuno-PCR assemblages for quantification of PSA. J. Immunol. Methods 304(1–2), 107–116 (2005).10. Attallah C, et al. Design and validation of an immuno-PCR assay for IFN-α2b quantification in human plasma. Bioanalysis 11(23), 2175–2188 (2019).11. Woodbury N, et al. Application of multiplexed pharmacokinetic immunoassay to quantify in vivo drug forms and coadministered biologics. Bioanalysis 11(24), 2251–2268 (2019).12. Stevenson LF, Purushothama S. Parallelism: considerations for the development, validation and implementation of PK and biomarker ligand-binding assays. 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Direct quantitation of therapeutic antibodies for pharmacokinetic studies using immuno-purification and intact mass analysis. Bioanalysis 11(3), 203–213 (2019).關(guān)于博濟醫(yī)藥 臨床研究服務：博濟醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟醫(yī)藥服務的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。擁有豐富的臨床試驗服務經(jīng)驗，服務項目涵蓋臨床研究各個領域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。博濟醫(yī)藥在全國設有40多個臨床監(jiān)查網(wǎng)點，與全國近600個臨床試驗機構(gòu)展開合作，并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時性、管理臨床試驗過程的規(guī)范性。

今天（7月28日）是第十一個“世界肝炎日”。國家衛(wèi)生健康委疾控局確定今年的宣傳主題是“積極預防，主動檢測，規(guī)范治療，全面遏制肝炎危害”，旨在號召公眾積極主動接種肝炎疫苗，主動進行體檢了解肝臟健康狀況，慢性病毒性肝炎患者接受規(guī)范的抗病毒治療，全面遏制病毒性肝炎對人類健康的威脅。 作為國內(nèi)知名的CRO企業(yè)，博濟醫(yī)藥秉承“博采眾方，廣濟天下”的企業(yè)發(fā)展理念，始終將以造福人類健康為己任，而肝病領域正是博濟醫(yī)藥CRO服務的特色優(yōu)勢所在。目前，博濟醫(yī)藥正在全力推動多款肝病創(chuàng)新藥臨床及臨床前研究工作，力圖通過自身努力早日令肝病患者擺脫病魔，恢復健康。 目前，由西安新通藥物研究有限公司研制開發(fā)、由博濟醫(yī)藥提供全程CRO服務的化藥1.1類新藥甲磺酸帕拉德福韋片（下稱PDV）Ⅲ期臨床研究正在順利進行中。 該項目于2020年7月召開全國研究者會，近70個中心參與，共計篩選1170例，于2021年7月28日已達到方案設定入組目標，共計入組907例。 博濟醫(yī)藥相關(guān)負責人表示，這項大規(guī)模的臨床試驗，參與中心眾多，惠及近千個乙肝患者。項目入組期間，國內(nèi)疫情雖時有反復，但在項目總PI牛俊奇教授的帶領下，各研究中心、申辦方、博濟醫(yī)藥（CRO）緊密協(xié)作、克服困難，確保了研究按計劃完成入組工作。 PDV項目是國家“十二五、十三五”重大新藥創(chuàng)制項目，Ⅲ期入組工作的順利完成，標志著全球首個乙肝靶向新藥進入最后沖刺階段，讓我們共同期待PDV項目的成功。 此外，由豐誠集團旗下廣東集寶醫(yī)藥技術(shù)有限公司與美國Nucorion公司合作開發(fā)，博濟醫(yī)藥為其臨床研究提供全程CRO服務的1.1類乙肝新藥NCO-48F膠囊項目I期臨床試驗也于今年4月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院正式啟動。該項目由南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院侯金林教授和許重遠教授為主要研究者（PI），目前I期臨床試驗已到尾聲，已有52例完成入組。 此外，博濟醫(yī)藥還以抗感染類藥物臨床研究為特色，承擔了適應癥包括慢乙肝抗病毒、慢乙肝治愈、肝癌、非酒精性脂肪肝等10余項大型臨床試驗。通過臨床試驗服務協(xié)助福建廣生堂阿德福韋酯膠囊、替諾福韋膠囊、恩替卡韋膠囊等藥物的成功獲批上市。 在臨床前階段，博濟醫(yī)藥在肝病領域的研究亦是矢志不渝。 子公司深圳博瑞在輝瑞制藥PF-06835919（已進入Ⅱ期臨床）的基礎上，經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造及成藥性優(yōu)化，開發(fā)了己酮糖激酶抑制劑項目（KHKI）。KHKI項目致力于開發(fā)一款治療非酒精性脂肪肝的一類新藥，當前已完成自主知識產(chǎn)權(quán)化合物設計與合成、化合物體外活性篩選及體內(nèi)藥代評估、初步安全性評價、合成工藝研究、PCT專利申報（化合物專利申請?zhí)枺篜CT/CN2020/090463）等前期研究工作，項目已進入CMC藥學研究階段（口服固體制劑），目前正面向全球?qū)で驥HKI項目的合作開發(fā)或權(quán)益轉(zhuǎn)讓。 博濟醫(yī)藥相關(guān)負責人表示，我國是世界肝病大國，在中國數(shù)以萬計的肝病患者正在與病魔進行著艱苦斗爭，作為服務于創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)，博濟醫(yī)藥愿與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)同道一起，共同致力于肝病創(chuàng)新藥的研發(fā)，筑起防治肝病的堅實堡壘，守護國人健康。 關(guān)于博濟臨床醫(yī)藥服務：博濟醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟醫(yī)藥服務的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。擁有豐富的臨床試驗服務經(jīng)驗，服務項目涵蓋臨床研究各個領域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。博濟醫(yī)藥在全國設有40多個臨床監(jiān)查網(wǎng)點，與全國近600個臨床試驗機構(gòu)展開合作，并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時性、管理臨床試驗過程的規(guī)范性。

吃飯時來點兒酒，似乎是很多人聚餐的標配。大多數(shù)人對喝酒的認識，就像飯后來一杯酸奶那么平常。近日，《柳葉刀·腫瘤學》上一項最新研究發(fā)現(xiàn)，2020年全球大約有74萬例的新發(fā)癌癥因飲酒所致。 一石激起千層浪，關(guān)于飲酒致癌的話題再次印發(fā)了業(yè)界關(guān)注，同時恰逢世界肝炎日臨近（7月28日），飲酒傷身更具現(xiàn)實意義。2020年 全球喝酒喝出74萬例癌癥 《柳葉刀·腫瘤學》最新發(fā)表一項來自國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）領銜的全球大型研究，對飲酒導致全球癌癥負擔的最新評估表明，2020年，全球大約有74萬例新發(fā)癌癥因飲酒所致，中國約有28萬例。 之前已有大量研究顯示，飲酒可能通過多種機制增加癌癥風險。具體來看，飲酒與某些類型癌癥有著更強關(guān)聯(lián)。 口腔癌和咽癌：大約50%的新發(fā)病例與飲酒有關(guān)。2013-2016年，飲酒共導致了約9.1萬新發(fā)病例。 喉癌：約30%的新發(fā)喉癌與飲酒有關(guān)。2013-2016年，飲酒共導致約1.5萬人患喉癌；而男性喉癌患者人數(shù)約為女性的8倍。 女性乳腺癌：約12%的新發(fā)乳腺癌與飲酒有關(guān)。2013-2016年，飲酒共導致約11.6萬名女性患乳腺癌。在女性與飲酒相關(guān)的癌癥中，乳腺癌約占75%。 此外，11.1%的結(jié)直腸癌、10.5%的肝癌和7.7%的食管癌，也與飲酒相關(guān)。 無獨有偶，2018年《Nature》刊登一篇關(guān)于飲酒致癌的研究同樣具有說服力，這篇文章主要研究了乙醛和雙鍵斷裂的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)對動物全身更深遠的影響。乙醛還能導致染色體重組，最終導致基因組的不穩(wěn)定。而癌癥本質(zhì)上就是一種基因突變帶來的疾病。 相比于以往的相關(guān)研究只限于細胞系，這次的研究用了小鼠模型，并直接給小鼠注射了5.8g/kg劑量的酒精，實驗中用到了醛脫氫酶基因（醛脫氫酶是酒精代謝的主要酶，也就是解救酶）敲除的小鼠，經(jīng)過比較，酒精處理過后，基因敲除的小鼠確實在DNA損傷等方面與正常小鼠有差別。文章的最終結(jié)論顯示，非常過量飲酒能夠增加骨髓干細胞DNA損傷的風險，并增加誘發(fā)癌癥的幾率。而長期過量的飲酒，可能導致相關(guān)癌癥的發(fā)生幾率。 酒精是如何讓人患癌的？ 飲酒幾乎對全身器官都有傷害 胰腺炎和胃潰瘍 大量飲酒會刺激胰腺分泌，容易導致急性胰腺炎，胃潰瘍及胃癌發(fā)生風險也會增高。 肝臟疾病 大部分酒精在肝臟代謝，長期飲酒可造成酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化等疾病，嚴重者會伴隨嚴重腹水、腎功能不全、消化道出血等并發(fā)癥。 心臟病和中風 飲酒可使血壓升高，引起心腦血管疾病，增加突發(fā)冠心病、心力衰竭、心臟驟停、中風等風險。 癡呆 大量飲酒可能造成慢性酒精中毒，引起酒精中毒性癡呆等。 心理疾病 長期飲酒易影響心理健康，可能表現(xiàn)為焦慮、抑郁，在慢性酒精中毒者中，有6%~20%患者有過自殺行為 性功能障礙 酗酒可能導致性功能障礙，進而造成夫妻關(guān)系緊張，家庭關(guān)系破裂等。 此外，酒精具有成癮性，飲酒后人的思維判斷能力下降，發(fā)生工傷事故、暴力行為等的幾率增加。研究證實，22%的工傷與飲酒有關(guān)，43%打斗受傷者體內(nèi)酒精濃度較高。 《柳葉刀》2018年發(fā)布研究報告顯示，全球有24億當前飲酒者（在過去12個月內(nèi)飲酒），其中女性約占25%，男性約占39%。 要問如何才能完全避免酒精傷害？答案只有一個：不喝酒 要想控酒、戒酒，最重要的是學會自律，中國《中國膳食指南》建議，成年男女每天攝入酒精不得超過25克和15克。男性每天最大飲酒量是啤酒1000毫升、葡萄酒250毫升、38度白酒1兩半、52度白酒1兩；女性則為啤酒700毫升、葡萄酒200毫升、38度白酒1兩、52度白酒6錢。 本文來源《生命時報》柳葉刀、N知乎關(guān)于博濟醫(yī)藥 臨床研究服務：博濟醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊伍，可提供包括醫(yī)學、項目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、生物樣本檢測在內(nèi)的臨床試驗全流程解決方案。截至2020年，博濟醫(yī)藥服務的客戶超1000家，完成800多項臨床試驗項目，助力客戶獲得新藥證書60多項、生產(chǎn)批件超過80項。擁有豐富的臨床試驗服務經(jīng)驗，服務項目涵蓋臨床研究各個領域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領域擁有獨特的臨床服務體系。博濟醫(yī)藥在全國設有40多個臨床監(jiān)查網(wǎng)點，與全國近600個臨床試驗機構(gòu)展開合作，并運用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時性、管理臨床試驗過程的規(guī)范性。